Enam bulan setelah pengakuannya sebagai Iron Man, Tony Stark menghadapi tekanan dari berbagai pihak, termasuk pemerintah, untuk menyerahkan teknologi Iron Man. Di saat yang sama, ia harus berhadapan dengan Ivan Vanko, seorang ilmuwan Rusia yang ingin membalaskan dendam ayahnya terhadap Stark Industries. Kesehatannya yang memburuk akibat reaktor arc di dadanya pun menjadi masalah yang harus dipecahkan. Di tengah kekacauan ini, Tony harus menemukan cara untuk melindungi teknologi Iron Man, mengalahkan Vanko, dan menyelamatkan orang-orang yang dia sayangi.