Film ini berkisah tentang Cady Heron, seorang gadis remaja yang baru pindah dari Afrika ke Amerika Serikat. Di sekolah menengah barunya, Cady bergabung dengan geng populer yang dipimpin oleh Regina George, tetapi dia kemudian menyadari bahwa Regina adalah orang yang kejam dan manipulatif. Cady kemudian bersekutu dengan Janis Ian dan Damian Leigh, dua siswa yang tidak populer, untuk menjatuhkan Regina.