Enola Holmes tinggal bersama ibunya Eudoria (Helena Bonham Carter) di pedesaan Inggris pada tahun 1884. Enola menjalani kehidupan yang bebas dan tidak konvensional, banyak belajar dari ibunya yang berpikiran maju dan mandiri. Pada hari ulang tahunnya yang ke-16, Enola bangun dan mendapati ibunya menghilang secara misterius, hanya meninggalkan sejumlah petunjuk aneh. Kakak laki-laki Enola, Sherlock (Henry Cavill) dan Mycroft (Sam Claflin), datang untuk menjemputnya dan berniat mengirimnya ke sekolah asrama yang ketat. Namun, Enola bertekad untuk menemukan ibunya sendiri dan menggunakan keterampilan detektifnya yang diasah oleh Eudoria untuk memecahkan teka-teki.